Citata ne Le Metamorfosi di Ovidio, Melissa appare per la prima volta in documenti ufficiali a partire dal XIII secolo, seppur è quasi certo che le origini della città partano da epoche più remote (probabilmente a quando fu fondata dagli strongolesi).
Nel corso della sua esistenza, la comunità fu soggetta al dominio di vari feudatari: i più duraturi tra questi furono i De Micheli, di origine veneziana (1463-1466), i Campitelli (1485-1668) e i Pignatelli (1668-1806). La popolazione tentò più volte di ribellarsi contro questi due ultimi dominatori, che possedevano la maggior parte delle terre.
A Melissa, in contrada Fragalà, il 29 ottobre 1949 avvenne l’omonima strage, nella quale, in seguito all’occupazione delle terre incolte dei latifondisti da parte dei contadini, furono ferite 15 persone di cui 3 a morte dalla Celere.
Fino al 1960, l’abitato di Melissa non era accessibile dal mare o dalla frazione Torre.