Era popolata già in epoca romana.
Graffignana fu teatro di vicende storiche importanti, fra cui il convegno tenutosi nel 1176 fra i membri della Lega Lombarda per scongiurare uno scontro frontale con il Barbarossa. Nel medioevo fu attivo porto sul fiume Lambro.
L’imperatore Corrado II aveva donato il territorio di Graffignana e le sue pertinenze a Ariberto d’Intimiano, arcivescovo di Milano, che nel 1034 la donò a sua volta alla Chiesa milanese, da quel momento fu legato ai destini di Milano.
Grande peso nella storia del paese ebbe anche la presenza dei Certosini, infatti il 6 ottobre del 1396 il territorio di Graffignana venne inserito nel feudo di San Colombano al Lambro e fu concesso da Gian Galeazzo Visconti alla Certosa di Pavia che ne ebbe quindi il feudo di San Colombano ed Uniti, con San Colombano, Mombrione, Valbissera, Montecolato, Graffignana con San Salvatore (oggi cascina Porchirola) e Vimagano, pieve di San Germano con Montemalo, Castellazzo e Camatta (oggi Lambrinia di Chignolo Po con tutte le pertinenze. Agli stessi monaci si devono importanti opere di bonifica del territorio; la loro presenza cessò nel 1782 con la loro soppressione da parte di Giuseppe II d’Austria.
Nel 1785 il feudo fu assegnato ai Barbiano di Belgioioso.
In età napoleonica (1809-16) Graffignana fu frazione di Borghetto, recuperando l’autonomia con la costituzione del Regno Lombardo-Veneto.
Il nome ha probabilmente origini longobardo-romane.
