Il nome Manduria potrebbe derivare dall’indoeuropeo mandus che significa “cavalli” (i messapi erano abili allevatori di cavalli) o molto più probabilmente l’etimologia della parola ricorda mand-Uria cioè avanti a Oria, città confinante con Manduria e capitale politica della Dodecapoli messapica, secondo questo filone di pensiero Manduria rappresentava un avamposto tra il centro messapico e la nemica Taranto. Il nome potrebbe anche richiamare il nome del mandorlo, albero molto caro agli abitanti.
Fondata dai Messapi, porta ancora numerose testimonianze del suo antico passato, tra le quali le mura megalitiche, circondate dai resti del fossato che circondava la città, e la necropoli. Affrontò varie guerre con la vicina Taranto, durante una delle quali trovò la morte Archidamo III nel 338 a.C., re di Sparta, alleato dei Tarantini.[4]
Manduria intorno al 266 a.C. entrò a far parte dei domini di Roma assieme agli altri centri messapici del Salento, a seguito della presa di Brindisi. Durante la discesa di Annibale in Italia, Manduria si schierò tra le città ribelli a Roma e per questo la repressione fu molto dura: le fonti storiche riferiscono della deportazione di migliaia di uomini.
Per Manduria passava la via Traiana Sallentina o via Sallentina, strada romana che iniziava dalla via Appia nei pressi di Taranto, giungeva a Manduria e si dirigeva ad Avetrana, Nardò, Alezio, Ugento per terminare ad Otranto. Era larga almeno 4 metri e lastricata.
Distrutta nei secoli successivi dai Saraceni, venne rifondata nell’XI secolo con il nome di Casalnuovo, occupando solo parzialmente la vecchia città di Manduria ed espandendosi verso occidente, lasciando inedificata la zona orientale già destinata all’antica necropoli.
La cittadina di Casalnuovo in Terra d’Otranto fu infeudata alla famiglia Hugot (dal 1339), alla quale successero i De Tremblay (XV secolo) e quindi i De Raho, i Montefuscoli, i Dentice, i Castromediano, i Bonifacio, i Borromeo, i Chyurlia ed infine gli Imperiali di Francavilla, che la tennero sino alla fine del secolo XVIII.
Con decreto reale del 17 novembre 1789 Ferdinando I di Borbone, re delle Due Sicilie, le restituì il suo antico nome di Manduria. Il 14 febbraio 1895 Umberto I re d’Italia, concesse al comune di Manduria il titolo di città.